MITOCÔNDRIAS: doenças e o envelhecimento

A doença pode começar nas mitocôndrias e o rejuvenescimento pode ocorrer nelas!

As mitocôndrias são organelas citoplasmáticas presentes na maioria das células eucarióticas (são mais complexas que as procariontes e possuem membrana nuclear individualizada e vários tipos de organelas. A maioria dos animais e plantas a que estamos habituados são dotados deste tipo de células).

As mitocôndrias são descendentes da relação simbiótica de origem bacteriana que se estabeleceu em uma célula hospedeira. Observa-se que as mitocôndrias possuem genoma específico, além de possuírem processo de replicação autônoma, através da codificação de proteínas específicas pelo genoma e núcleos mitocondriais. Sua função energética foi condição essencial para o surgimento de células eucarióticas e desenvolvimento de sistemas.

O processo da biogênese mitocondrial, ocorre através da ativação do coativador 1α do receptor gama ativado pelo proliferador de peroxisoma, o PGC-1α (Peroxisome proliferator-activated receptor- coactivator), que é proteína reguladora e participa de inúmeros processos metabólicos, incluindo produção de novas mitocôndrias em tecidos que demandam maior produção energética, como os músculos esqueléticos e coração, atua também no controle da β-oxidação mitocondrial e no estresse oxidativo. PGC-1α interage com as NRF-1 e NRF-2 que regulam a transcrição mitocôndrial, ativa outras enzimas como o fator de transcrição mitocondrial A (mtTFA) e estimula a duplicação do DNA mitocondrial.

A biogênese mitocondrial é definida como o crescimento ea divisão de mitocôndrias pré-existentes (Ventura-Clapier et al., 2008). A biogênese mitocondrial é desencadeada por estresses ambientais que ativam um programa de transcrição que upregula a expressão de genes de biogênese mitocondrial. Estes genes incluem co-activadores tais como o receptor activado por proliferador de peroxissoma, gama-coactivador-1 alfa (PGC-1a, o principal regulador da biogénese mitocondrial) e factores de transcrição de ligação ao ADN, tais como factor respiratório nuclear 1 (NRF1), respiratório nuclear Factor 2 (NRF2), proteína mitocondrial de ligação simples 1 (SSBP1) e factor de transcrição mitocondrial A (TFAM) ( Hock e Kralli, 2009 ).

Alguns fatores influenciam a biogênese mitocondrial sendo eles o estresse ambiental, tais como: exercício físico, restrição calórica, baixa temperatura, estresse oxidativo, divisão renovação e diferenciação celular. A restrição calórica e sua atuação sobre a biogênese mitocondrial é favorecida por mecanismo de produção de ATP e a expressão de SIRT1 (NAD+ deacetilase dependente) assim como supostamente o resveratrol, presente no vinho, por meio da expressão de eNOS e ativação de PGC1-alfa. O óxido nítrico (NO), radical livre produzido a partir da L-arginina (ácido 2-amino-5-guanidino pentanóico) e do oxigênio, possui atividade vasodilatadora e favorece o aumento da nutrição celular e consequente aporte de substratos energéticos para a mitocôndria.

NO supostamente pode influenciar diretamente o consumo de oxigênio pela mitocôndria devido sua função na adaptação à hipóxia. A interação do NO mediado via AMPK (proteína quinase ativada por adenosina monofosfato) na regulação da PGC-1 α está possivelmente ligado ao aumento da biogênese mitocondrial, promovido por um mecanismo de feedback positivo entre a produção de NO e a ativação da AMPK, que resulta no aumento da expressão da PGC-1α. Atualmente novos estudos apontam ouros nutrientes como o selênio e a quercetina (flavonoide natural presente em cebolas e maçãs) atuando positivamente na biogênese mitocondrial, logo a alimentação saudável, além da pratica de exercício físico como rotina, exerce papel essencial nesse processo.

A biogênese mitocondrial induzida pelo exercício crônico é reconhecida na literatura atualmente por apresentar várias utilidades que vão desde a recuperação de doenças crônicas e redução da sarcopenia até o aumento da performance nos exercícios, especialmente, os de longa duração. Desse modo, pode ser visto que a biogênese mitocondrial apresenta uma importância que vai além das implicações esportivas, podendo ser um importante aliado no aumento da qualidade, autonomia e até na espectativa de vida.

Um estudo publicado recentemente no jornal clínico respeitado “Cell Metabolism”, mostrou que os aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs), possuem a incrível capacidade de promover a extensão da vida em parte pela indução da biogênese mitocondrial (geração espontânea de novas mitocôndrias).

Neste artigo, os resultados deste estudo são detalhados. Os BCAAs podem imitar os efeitos na extensão de vida da mesma forma que a pyrroloquinoline quinone (PQQ) e o resveratrol. Especificamente, os BCAAs podem induzir os mecanismos celulares que aumentam o número e a função mitocondrial como também reforçam a expressão do gene pró-longevidade, imitando a ação do resveratrol sobre o gene sirtuin-1!

Com relação ao resveratrol, ele aumenta o número de mitocôndrias, a chamada biogênese mitocondrial, estimula a angiogênese, aumenta o desempenho físico e aumentam a sensibilidade à insulina, todos de maneira muito parecida com a induzida pelo exercício físico, tanto em testes com roedores e humanos. A principal via biomolecular envolvida é a ativação da AMPK, uma enzima sensível à depleção de estoques energéticos no interior da célula muscular. Através do AMPK, existe uma ativação de um mensageiro chamado SIRT1 que em conjunto com o próprio AMPK ativa PGC-1α, a principal molécula descrita no processo de perda de gordura e na biogênese mitocondrial. O Resveratrol ainda possui efeitos vasculares com aumento na produção de novos vasos (angiogênese) por ativação da via do óxido nítrico (VEGF–eNOS–NO), também envolvida em processos de síntese proteica e da biogênese mitocondrial. Sobre os efeitos sobre os adipócitos, o resveratrol, assim como outras SIRTuínas, parece ter ação indutora de apoptose, reduzindo a “massa celular gorda”, sendo uma molécula com potencial no combate à síndrome metabólica, aterosclerose e a obesidade. Enfim, existem muitas possibilidades nesse campo a serem exploradas por maiores estudos científicos complementares.

Estudos demonstraram que ao analisar diferentes sucos de uva, estes possuíam apenas de 1-2mg de resveratrol por litro de suco, quando as doses ergogênicas recomendadas seriam de no mínimo 500mg/dia e idealmente 1g/dia.

O resveratrol contido no suplemento reserve da Jeunesee possui uma concentração de 75 mg/30 ml do sachê, uma quantidade significativa equivalente a 186 garrafas de VINHO!

Outros alimentos ou nutrientes que possuem ação de biogênese mitocondrial são:

1. A pirroloquinolina quinona - PQQ é um sal dissódico de quinona obtido por fermentação que desempenha um papel importante na fertilidade dos ratos. Pesquisadores constataram que ratos desprovidos de PQQ apresentam redução na fertilidade e sua pelugem se tornou áspera. A melhor fonte de PQQ é o "natto", um prato japonês picante feito de soja fermentada. Outros alimentos ricos na substância são salsinha, chá verde, pimentões verdes, kiwi e mamão.

1. Acetil-L-carnitina - A acetil l-carnitina protege o cérebro, retardando o seu envelhecimento, melhora a memória através de um aumento da capaciadade de concentração e ainda protege e trata demência senil. Vários estudos comprovam melhoras em doentes de Alzheimer e com debilididade mental quando administrados com doses de 3 gramas diárias de acetil l-carnitina. Esta quantidade de acetil l-carnitina é perfeitamente aceitável sem nenhum risco de intoxicação. Alguns estudos que a testaram em animais demonstraram ainda que a acetil l-carnitina pode ter efeitos muito benéficos na prevenção de Parkinson. Concluindo, podemos dizer que a suplementação com acetil l-carnitina apartir dos 40 anos pode ter um efeito protector do cérebro.

1. Ácido alfa-lipóico - Uma das suas principais funções é ajudar a transformar a glicose em energia, além de ser um potente anti antioxidante no combate aos radicais livres, que são resíduos de produtos criados quando o organismo transforma alimentos em energia. O ALA pode neutralizar os radicais livres e impedi-los de causar reações químicas nocivas que danificam as células. Os danos às células causados pelos radicais livres levam ao envelhecimento acelerado e a progressão do câncer e das doenças degenerativas, das quais o ALA pode proteger. Ao agir como um agente mimético de insulina, o ALA estimula a captação de glicose em muitos tipos de células diferentes e podem também modular a sinalização de insulina. As vias P38 e ERK MAP-quinase, AKT e NF kappaB são todas reguladas por ALA. Além disso, o ALA ativa os receptores de prostaglandina EP2 e EP4 para estimular a produção da molécula adenosina 5 ‘monofosfato cíclico (AMPc). Estas diversas ações sugerem que o ALA pode ser terapeuticamente eficaz no tratamento de doenças associadas estresse oxidativo;

1. O Magnesio Dimalato em oito semanas de teste preliminar constatou que o malato de magnésio pode reduzir a dor muscular associada à fibromialgia, de acordo com a University of Michigan health system. No entanto, em um outro estudo , os mesmos pesquisadores não encontraram nenhuma redução na dor com doses baixas de malato de magnésio. Estudos de doses superiores a 600 mg de magnésio e 2.400 mg de ácido málico, houve redução da dor, mas são considerados inconclusivos.

Energia com Magnesio Dimalato

A fadiga é um sintoma comum da fibromialgia . Malato de magnésio é considerado o melhor composto de magnésio para tratar fadiga, de acordo com a universidade de Wisconsin de medicina integrativa. O magnésio contribui para a produção de energia do corpo. O ácido málico em malato de magnésio desempenha um papel importante no ciclo de krebs, que fornece energia celular.

Malato e combinações de magnésio

Os benefícios de malato de magnésio para os sintomas da fibromialgia pode ser reforçada com outros suplementos, de acordo com medlineplus. Adição de óleo de peixe e vitaminas para uma rotina de suplemento pode aumentar a eficácia do malato de magnésio para redução da dor.

1. Coenzima Q10 - A CoQ10 é feita naturalmente no corpo, mas a deficiência pode ocorrer devido a doença, baixo consumo de alimentos ou a utilização de alta CoQ10 pelo organismo. Os sintomas de deficiência incluem insuficiência cardíaca, pressão arterial elevada e dor no peito. Dependendo da causa da deficiência, suplementos com CoQ10 ou aumento da ingestão diária pode ser eficaz. A falta da Coenzima Q10 pode causar diversas situações de importância clínica, como:

– Insuficiência cardíaca: Evidências preliminares sugerem que CoQ

10 pode ser eficaz para a insuficiência cardíaca crônica. Baixos níveis sanguíneos de CoQ10 têm sido associados a esta condição. CoQ10 tem sido utilizado em combinação com outras ervas e suplementos para a insuficiência cardíaca crónica.

– Pressão alta: Há boas evidências para apoiar o uso de CoQ10 no tratamento da pressão arterial elevada. No entanto, são necessários mais estudos avaliando uma dose mais elevada, por um período de tratamento mais longo.

– Degeneração macular relacionada à idade: Degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é uma doença ocular que causa perda de visão em adultos mais velhos. As primeiras investigações sugerem que uma combinação de acetil-L-carnitina, ômega-3, e CoQ10 pode melhorar a função visual de DMRI.

– Envelhecimento cutâneo: Estudos iniciais sugerem que uma combinação de CoQ10 e outros antioxidantes e minerais podem melhorar a aspereza da pele e as rugas finas. Mais pesquisas são necessárias para entender o papel da CoQ10 no envelhecimento da pele.

– Doença de Alzheimer: Existe alguma evidência de que a idebenona, um composto feito pelo homem, semelhante a CoQ10, pode beneficiar as pessoas com doença de Alzheimer. No entanto, o efeito da CoQ10 em si ainda não está bem esclarecido.

– Esclerose lateral amiotrófica (ELA): A CoQ10 tem sido estudada para a esclerose lateral amiotrófica (ELA), uma doença que afeta o cérebro e células nervosas da medula espinhal que controlam o movimento muscular.

1. N-acetilcisteína - Mais recentemente, descobriu-se que a neurogénese do hipocampo adulto tamponiza respostas de stress e comportamento depressivo (Snyder et al., 4 ). Além disso, a inflamação regula negativamente a neurogênese, principalmente através da modulação da viabilidade mitocondrial (Voloboueva et al., 5 ). Assim, as propriedades neuroprotectoras do NAC podem estar relacionadas com a sua capacidade de induzir a neurogénese, o que provavelmente está relacionado com os mecanismos de protecção das mitocôndrias. De notar que a disfunção mitocondrial tem sido descrita como uma das vias subjacentes à neuroprogressão no transtorno bipolar (Berk et al.6). Outros estudos são justificados à luz dos efeitos do NAC no tratamento de episódios depressivos no transtorno bipolar. Tanto quanto parece, o NAC pode ser a primeira intervenção farmacológica que aumenta a resiliência mitocondrial e previne a carga alostática na psiquiatria (Kapczinski et al.7).

1. NADH - A nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+ na sua forma oxidada) e o seu análogo nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADP+), o qual se diferencia do NAD pela presença de um grupo fosfato no lugar de uma hidroxila no carbono dois da ribose, são compostos de dois nucleotídeos unidos através dos seus grupos fosfatos por uma ligação de anidrido de ácido fosfórico. Como os seus anéis de nicotinamida lembram a piridina, esses compostos são algumas vezes chamados de nucleotídeos de piridina. Ambas as coenzimas sofrem redução reversível do anel nicotinamida. Quando uma molécula sofre oxidação, liberando dois átomos de hidrogênio, a forma oxidada do nucleotídeo (NAD+ ou NADP+) recebe um hidreto (:H-, o equivalente de um próton e dois elétrons) e é transformada na sua forma reduzida (NADH ou NADPH). O segundo H+ removido da molécula é liberado para o solvente aquoso. Nas abreviações NADH e NADPH, o H representa este íon hidreto adicionado e também deixa clara a perda de uma carga positiva quando H- é adicionado à forma oxidada. A principal função do NAD+ é captar os elétrons resultantes da oxidação de um substrato, assim o NAD+ sofre redução, passando para NADH, o qual conserva a energia livre liberada pela oxidação deste substrato. Isto reflete o papéis metabólicos especializados dos dois cofatores: O NAD+ geralmente funciona nas oxidações catabólicas, e o NADH é o cofator usual das reduções anabólicas.

1. D-ribose - é um carboidrato monossacarídeo diferenciado, sendo componente do material genético e do ATP (trifosfato de adenosina). O ATP é uma molécula utilizada pelo nosso corpo como principal fonte de energia. Todos os movimentos e processos químicos do organismo são alimentados por moléculas de ATP. Já é conhecida a suplementação com ribose por via oral, por um período curto de tempo, porém os efeitos da ribose são potencializados através do tratamento endovenoso, realizado por um profissional de saúde especializado. Não é de ocorrência natural nos alimentos, exceto na forma de riboflavina (vitamina B2). Algumas das melhores fontes de riboflavina incluem filé mignon, ovos, leite de vaca, leite de cabra e iogurte, salmão, atum, arenque e bacalhau. A riboflavina é encontrada em uma grande variedade de alimentos vegetarianos e é particularmente rica em vegetais de folhas verdes. Algumas das melhores fontes incluem nozes, grãos integrais, espinafre, couve de Bruxelas, legumes, cogumelos, espargos, acelga, mostarda, couve, nabo, aipo, repolho e alface.

Importante:

O etanol crônico induz a subrregulação dos genes da biogênese mitocondrial no fígado de ratos através de vias de sinalização desencadeadas pelo estresse oxidativo extra-mitocondrial. Apesar da indução de genes de biogênese mitocondrial hepática pelo etanol crônico, a massa mitocondrial ea função diminuíram provavelmente em associação com danos oxidativos mitocondriais.

Referências:

1 - Adhihetty PJ; Irrcher I; Joseph AM; Ljubicic V; Hood DA. Plasticity of skeletal muscle mitochondria in response to contractile activity. Exp Physiol. 88(1):99-107, 2003.

2 - Baldwin KM; Klinkerfuss GH; Terjung RL; Mole PA; Holloszy JO. Respiratory capacity of white, red, and intermediatemuscle: adaptive response to exercise. Am J Physiol. 222, 373–378, 1972.

3 - Holloszy JO. Biochemical adaptations in muscle: Effects of exercise on mitochondrial oxygen uptake and respiratory enzyme activity in skeletal muscle. J Biol Chem. 242, 2278–2282, 1967.

4 - Walsh B; Tonkonogi M; Sahlin K. Effect of endurance training on oxidative and antioxidative function in human permeabilized muscle fibres. Pflügers Arch. 442, 420–425, 2001.

5 - Bizeau ME; Willis WT; Hazel JR. Differential responses to endurance training in subsarcolemmal and intermyofibrillar mitochondria. J Appl Physiol. 85, 1279–1284, 1998.

6 - Harman D. Aging: A theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol. 11, 298–300, 1956.

7 - Evans W. Functional and metabolic consequences of sarcopenia. J Nutr. 127, (suppl.) 998S–1003S, 1997.

8 - Rooyackers OE; Adey DB; Ades PA; Nair KS. Effect of age on in vivo rates of mitochondrial protein synthesis in human skeletal muscle. Proc Natl Acad Sci U S A. 93, 15364–15369, 1996.

9 - Conley KE; Jubria SA; Esselman PC. Oxidative capacity and ageing in human muscle. J Physiol. 526, 203–210, 2000.

10 - Bua EA; McKiernan SH; Wanagat J; McKenzie D; Aiken JM. Mitochondrial abnormalities are more frequent in muscles undergoing sarcopenia. J Appl Physiol. 92, 2617–2624, 2002.

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12- http://sncsalvador.com.br/nutricao-e-biogenese-mitocondrial/

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16- http://portaljeunesse.com.br/reserve-um-gel-antioxidante-de-frutas/

17- http://www.farmabin.com.br/files/pqq--pirroloquinolina-quinona-.pdf

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19- http://www.lcarnitina.net/acetil-l-carnitina/

20-http://www.robertofrancodoamaral.com.br/blog/envelhecimento/os-beneficios-do-acido-%CE%B1-lipoico-ala-para-sua-saude

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24- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4293075/

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